오사카, 일본/파사데나, 캘리포니아--(뉴스와이어)--다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 이하 다케다)(도쿄증권거래소:4502/ 뉴욕증권거래소: TAK)과 애로우헤드 파마슈티컬스(Arrowhead Pharmaceuticals Inc.)(나스닥: ARWR)가 알파-1 항트립신 결핍증(AATD) 관련 간 질환 치료를 위해 연구 중인 파지르시란(TAK-999/ARO-AAT)의 임상 2상 연구(AROAAT-2002) 결과를 뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 게재했다고 27일 발표했다.

연구 결과는 유럽 간 연구 협회(EASL)의 연례 학회인 2022년 국제 간 회의(International Liver Congress™)에서 구두로도 발표됐다. NEJM의 논문은 인쇄에 앞서 ’파지르시란의 알파-1 항트립신 결핍증 관련 간 질환 치료 효능(Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency)’이라는 제목으로 온라인에 게재됐다. EASL의 발표 제목은 ’파지르시란에 의한 간 내 Z-AAT 합성 감소, 알파-1 항트립신 결핍증 성인 환자 소구체 부담 감소 및 간 질환의 조직학적 지표 개선(Reduction of Intra-hepatic Z-AAT Synthesis by Fazirsiran Decreases Globule Burden and Improves Histological Measures of Liver Disease in Adults with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency)’이다.

EASL에서 연구 자료를 발표한 파벨 스트르나드(Pavel Strnad, MD) RWTH 아헨의과대학(University Hospital Aachen) 교수 겸 AROAAT-2002 책임 연구원은 ”현재 AATD 관련 간 질환에 대한 특별한 치료제는 없다. AROAAT-2002 연구의 결과는 이런 환자들의 간 손상이 파지르시란 치료 후 유의미하게 개선될 수 있다는 여러 증거를 보여준다”고 말했다. 이어 ”특히 조직학적 소구체 부담 개선, 문맥 염증의 조직학적 징후 감소, 증가된 간 효소 정상화, 간 섬유증 개선 등은 모두 파지르시란이 간 손상을 빠르게 개선할 수 있다는 것을 말해주는 고무적 지표다. 또 간을 표적으로 하는 siRNA 치료제가 과거에는 치료할 수 없었던 간 질환의 실마리가 될 수 있다는 것을 보여줘 이 분야의 놀라운 혁신으로 언급되고 있다”고 덧붙였다.

파지르시란은 AATD와 관련된 희귀 간 유전 질환에서 돌연변이 알파-1 항트립신 단백질(Z-AAT)의 생성을 줄이도록 설계된 최초의 유망한 임상 시험용 RNA 간섭(RNAi) 치료제다. AATD 환자의 Z-AAT 축적은 진행성 간 질환의 원인으로 여겨져 염증성 Z-AAT 단백질의 생성이 감소하면 간 질환의 진행이 중단되고, 잠재적으로는 간의 재생·복원이 가능해질 것으로 예상된다. 미국 식품의약국(FDA)는 2021년 7월 파지르시란을 혁신적인 신약(BTD)으로 승인했고, 2018년 2월 희귀의약품(Orphan Drug Designation)으로 지정했다.

하비에르 산 마르틴(Javier San Martin, MD) 애로우헤드 최고의학책임자(CMO)는 ”AATD 간 질환 환자를 대상으로 한 공개 라벨 AROAAT-2002 임상 2상 연구에서 파지르시란으로 치료한 결과를 보여주는 흥미로운 데이터는 치료 효과와 더불어 간 건강을 나타내는 다양한 하위 지표의 개선 가능성을 시사한다. 또 세쿼이아(SEQUOIA) 임상 2상 연구도 곧 완료될 예정으로, 대규모 위약 대조 연구를 통해 파지르시란의 잠재력에 대한 추가 평가를 기다리고 있다”고 말했다. 그는 또 ”파지르시란은 연구에 참여한 모든 환자에서 높은 수준의 활성도를 보였고 RNA 간섭 경로가 어떻게 안정적이고 일관되게 유전자 발현을 억제하고 다양한 유전 질환이 있는 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있는지 보여줬다”고 설명했다.

위장병 치료 사업부 책임자 친웨 우코마두(Chinwe Ukomadu, MD) 박사는 ”이런 초기 결과는 파지르시란과 같은 RNAi 요법이 AATD 간 질환 환자의 상황을 역전시킬 수 있는 가능성을 보여주기 때문에 파지르시란을 통해 앞으로 환자가 간을 이식받지 않았으면 한다”며 ”우리는 애로우헤드와의 협력을 성공적으로 이어가고 소화기학 분야에서 다케다가 오랫동안 달성해 온 혁신을 기반으로 파지르시란 3상 연구를 시작할 수 있길 기대한다”고 밝혔다.

AROAAT-2002 2상 연구 개요

AROAAT-2002(NCT03946449)는 AATD 관련 간 질환 및 기저 간섬유증이 있는 16명의 환자를 대상으로 파지르시란의 반응을 평가하는 시험 단계의 공개 라벨 및 다중 용량 2상 연구다. 환자들은 3개 코호트에 등록됐으며, 자격을 갖춘 모든 환자가 약물 투여 전 및 연구 종료에 따른 생체 검사를 받았다. 치료를 받은 환자들에게는 OLE(공개 라벨 확장)을 통해 치료를 계속 받을 기회도 주어졌다. 파지르시란 투여 후 6개월, 18개월(코호트 1, 1b), 12개월 및 24개월(코호트 2)에 OLE를 포함한 중간 평가가 이뤄졌다.

효능 결과

간에 축적된 총 돌연변이 AAT 단백질(Z-AAT)은 모든 환자(n=16)에서 감소했다(24주 또는 48주에 백분율 변화 중앙값, -83.3%, 95% 신뢰 구간, -89.7~-76.4). 전체 코호트에서 혈청 Z-AAT 농도가 기준치에서 유의미하게 감소했다. 200㎎을 투여한 코호트의 최저치는 -90±5%, 100㎎을 투여한 코호트의 최저치는 -87±6%였다. 간 Z-AAT 농도의 감소는 염증의 조직학적 개선과 관련이 있었다.

대부분의 환자가 기준치보다 높은 조직학적 PAS-D 소구체 부담을 보였다(평균 점수: 7.4, 점수 범위: 0~9, 점수가 높을수록 소구체 부담률 증가). 모든 환자의 경우 치료 후 24주 차부터 48주 차에 평균 점수가 2.3으로 감소해 소구체 부담이 줄었다(69% 감소).

간 손상을 나타내는 바이오마커도 감소했다. 기준치에서는 전체 코호트에서 평균 ALT 농도가 정상 범위의 상한선을 초과했다. 치료 후 ALT 농도는 16주 차부터 52주 차까지 전체 코호트에서 감소했다. 기준치에서 ALT 농도가 정상 범위의 상한선을 초과한 12명의 환자 모두가 투여 52주 차에 ALT 농도가 정상 수치로 감소했다.

간경변증 환자 2명을 포함해 200㎎을 투여한 환자 12명 가운데 7명(코호트 1 및 2)은 최소한 1단계의 섬유증 퇴행이 발생했으며, 100㎎을 투여한 평가 가능한 생검 환자 3명(코호트 1b)의 경우는 진전이 없었다. 코호트 2 환자 2명은 48주까지 기준치 대비 섬유증이 진행됐지만(2명 모두 F2에서 F3로 진행), 2명 모두 PAS-D 소구체 부담이 크게 감소했으며(기준치 대비 9점과 4점, 48주 차에서 2명 모두 0점), 치료를 통해 ALT 및 γ-글루타밀트랜스퍼라제(γ-glutamyltransferase) 농도가 감소했다.

안전성 결과

파지르시란은 대체로 내약성이 우수했다. 1년 6개월 동안 사망, 파지르시란 치료 중단 또는 용량 개입이 없었다. 파지르시란을 처음 투여한 후 나타나거나 악화한 가장 흔한 이상 반응은 관절통과 혈중 크레아티닌 키나아제(creatinine kinase) 농도 증가였다. 중등도에 속하는 4건의 중대한 이상 반응이 코호트 1과 2에서 보고됐으며, 4명의 환자 모두가 연장 기간에 파지르시란 치료를 계속 받으면서 이상 반응이 모두 해소됐다.

지금까지 약물 또는 시험 중단을 초래한 주요 폐 관련 부작용은 없었다. AAT 증강 요법을 받으면서 시험에 참여한 6명의 환자 가운데 4명은 폐기종의 병력이 있었으며, 치료 중 폐기종이 악화된 환자는 없었다.

다케다-애로우헤드 협업 및 라이선스 계약 개요

애로우헤드와 다케다는 2020년 10월 파지르시란 개발을 위한 협력 및 라이선스 계약을 체결했다. 두 회사는 계약 조건에 따라 파지르시란을 공동으로 개발하고, 약물 승인 이후에는 50 대 50의 수익 배분 구조로 미국에서 공동 시판할 예정이다. 다케다는 미국 외 지역에서 글로벌 상용화 전략을 주도하고 애로우헤드와 함께 파지르시란 판매에 대한 독점 라이선스를 획득하며 순매출에 대해 20-25%의 단계적 로열티를 받는다. 애로우헤드는 3억달러의 선지급금을 받았으며, 잠재적 개발, 규제 및 상용화 성과에 따라 최대 7억4000만달러를 받을 수 있다.

알파-1 항트립신 관련 결핍증(Alpha-1 Antitrypsin-Associated Deficiency, 약칭 AATD) 개요

알파-1 항트립신 결핍은 소아와 성인 간 질환, 성인 폐 질환과 관련된 희귀 유전 질환이다. AATD는 미국에서 3000~5000명 중 1명, 유럽에서 2500명 중 1명꼴로 발병한다. 단백질 AAT는 주로 간 내 간세포에서 합성 및 분비된다. AAT의 기능은 정상 결합 조직을 분해할 수 있는 효소를 억제하는 것이다. 가장 흔한 질병 변형체인 Z 돌연변이는 단일 아미노산 치환을 나타내며 이는 부적절한 단백질 폴딩(folding)을 초래한다. 돌연변이 단백질은 효과적 분비가 어려우며 간세포 내 소구에 축적된다. 이는 지속해서 간세포를 손상시켜 간의 섬유화, 경변, 간세포암종 위험 증가로 이어진다.

동형접합 PiZZ 유전자형을 가진 개인의 경우 심각한 기능적 AAT 결핍으로 폐 질환 및 간 질환이 발생할 수 있다. 폐 질환은 보통 AAT 증강요법으로 치료한다. 하지만 증강요법은 간 질환 치료에 전혀 효과가 없으며 현재는 특정 치료법이 없다. 유일하게 간 이식이 행해지고 있으나 동반 질환 유발 및 사망 위험이 있어 이 분야의 미충족 수요는 상당히 높다.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약은 일본에 본사를 둔 가치 중심, 연구 개발 기반의 바이오제약 글로벌 선도 기업으로, 환자, 사람, 지구에 대한 헌신을 바탕으로 삶에 변화를 주는 의약품을 발견하고 공급하기 위해 최선을 다하고 있다. 다케다는 종양학, 희귀 유전 질환, 혈액학, 신경 과학 및 위장병학 네 가지 치료 분야의 연구와 개발에 집중하고 있다. 또 혈장 유래 치료법과 백신 연구 및 개발에도 투자하고 있다. 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 개척하고 강화된 협업 연구 개발 엔진과 역량을 활용해 효능이 우수한 다양한 파이프라인을 구성함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 80여개 국가 및 지역 의료 분야 파트너사들과 협력하며 환자의 삶의 질 개선하기 위해 전념하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

애로우헤드 파마슈티컬스(Arrowhead Pharmaceuticals) 개요

애로우헤드 파마슈티컬스(Arrowhead Pharmaceuticals)는 난치성 질환을 유발하는 유전자를 억제해 난치성 질환을 치료하는 의약품을 개발한다. 광범위한 RNA 화학물질 포트폴리오와 효율적 전달 방식을 활용하는 애로우헤드의 치료법은 RNA 간섭 기전을 촉발해 표적 유전자를 빠르고 깊고 지속해서 억제한다. RNA 간섭(RNAi)은 살아있는 세포에서 특정 유전자 발현을 억제하는 기전으로 특정 단백질 생성에 영향을 미친다. 애로우헤드의 RNAi 기반 치료제는 자연적인 유전자 억제 경로를 활용한다. 상세 정보는 웹사이트(www.arrowheadpharma.com)나 트위터 팔로우(@ArrowheadPharma)를 통해 확인할 수 있다. 애로우헤드 뉴스 구독 링크(http://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts)에서 이메일을 추가하면 회사 소식을 바로 받아볼 수 있다.

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참고 문헌:

Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416.

Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Poster presented at: The International Liver Congress; June 2022; London, UK

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