벌링게임, 캘리포니아--(뉴스와이어)--자사 주력 후보 약품인 렌질루맙을 통해 사이토카인 폭풍(Cytokine storm)이라고 불리는 면역 과민 반응의 예방 및 치료에 주력하는 임상 단계 바이오제약사 휴머니젠(Humanigen, Inc., Nasdaq: HGEN)은 임상 및 대중 보건, 글로벌 보건 자료의 출처로서 국제적인 신임을 받는 동료 평가 기반 학술지인 란셋 호흡기 의학지(The Lancet Respiratory Medicine, 이하 ‘란셋’)에 코로나19 입원 환자의 렌질루맙 무작위배정 대조군 임상시험 LIVE-AIR 3상의 긍정적인 결과와 함께 독립 전문가의 논평을 발표했다고 13일 밝혔다.

란셋지는 ‘LIVE-AIR 임상을 통해 코로나19 입원 환자를 대상으로 한 렌질루맙 치료로 위약 적용 시와 유사한 수준의 안전 프로파일을 확보하는 동시에 기계 호흡 없이도 생존할 수 있는 확률이 개선될 수 있다는 점을 알 수 있었다’는 결론을 내렸다.[2]

휴머니젠의 회장 겸 CEO인 카메론 듀란(Cameron Durrant) 박사는 “동료 평가에 기반한 이 의학 학술지에 LIVE-AIR 임상 결과를 기재하게 된 것은 중요한 성과라고 할 수 있다. 우리의 목표는 변이종에 적합한 치료제인 렌질루맙이 사망률이나 기계 호흡 필요 환자 수를 줄여 코로나19 환자 치료 시 충족하지 못했던 수요를 해결할 수 있다는 점을 밝히는 것이다. 이번 임상 결과는 입원 중인 코로나19 환자군의 침습성 기계 호흡기가 없는 상황에서의 생존율을 렌질루맙으로 개선할 수 있다는 긍정적인 효과를 보여주고 있다”고 말했다. 덧붙여 “해당 논문에서 거론되는 바와 같이 LIVE-AIR에 참여한 환자군 중 60%는 상온에 머물며 저유량 산소 치료를 받았으며 이는 중환자실 입원 전에, 고유량 산소 및 비침습적 혹은 침습적 호흡기를 필요로 하는 호흡 부전 진행 전에 렌질루맙을 투여할 가능성을 높여준다는 결론이 도출된다”고 설명했다.[2]

마요 클리닉 소속 전염병 연구원이자 연구책임자인 젤라렘 테메스젠(Zelalem Temesgen) 박사는 “코로나19 감염 환자 중 일부 환자군에서 나타나는 과잉 염증성 면역 반응을 방지하기 위한 치료법을 다룬 이 시험은 매우 중요하다”며 “호흡 부전을 겪기 전 신규 입원한 환자들의 사망률이나 기계 호흡 진입률을 낮추기 위해 이들에게 더 많은 치료법을 제공하고자 하는 수요가 상당하다”고 밝혔다.

렌질루맙은 아직까지 그 어떤 국가에서도 승인 혹은 허가를 받지 못했다.

논평은 ‘코로나19 환자로부터 유해한 과잉 염증성 면역 반응을 일으키는 주요 요소 가운데 하나는 바로 과립구 대식세포 집락자극 인자(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, 이하 ’GM-CSF‘)이다. GM-CSF가 과잉 생산될 경우 코로나19 중증 환자에게서 면역 반응 조절 장애 반응이 나올 수 있으며 이 경우 경로상 상위에 위치한 IL-1 및 IL-6에서 활성화된 T세포가 호족구와 대식세포를 표적 삼는다. 이런 반응을 저해하는 제제라면 환자에게 이익이 될 것이라는 타당성이 매우 높으며 단순히 코로나19뿐만 아니라 다른 급성 염증 상태에도 그러할 것’[1]이라고 강조한다.

란셋지에서 강조하는 내용에 따르면 LIVE-AIR 환자군의 CRP 수치와 또 다른 면역조절물질 임상시험 참여 환자군의 CRP 수치를 비교했을 때 보이는 격차를 통해 ‘이와 같은 결과들이 결국 기초 CRP 지수의 가이드를 받아 질환 진행 초기의 단일 상위 사이토카인을 표적으로 삼는 치료 잠재성을 지닌다는 점을 의미함’을 알 수 있고 ‘해당 연구를 통해 CRP 포화도가 코로나19 발병 및 환자, 치료법 선택에 어떻게 연관되는지에 대한 추가적인 증거를 기존 증거에 더해 확보할 수 있다’는 점을 알 수 있다.[2] CRP값의 가이드를 받는 방식이 코로나19 환자 치료에 있어 미치는 영향과 관련해 해당 논평은 ‘CRP값의 가이드를 받는 접근법에 대한 추가적인 연구는 아마도 낮은 CRP 포화도를 보이는 환자군을 대상으로 질환 진행 초기에 이뤄질 텐데 […] 그렇기 때문에 보장될 수 있는 연구’[1]라는 내용을 담았다.

집필진은 ‘입원 환자들에게 있어 조절 장애를 보이는 숙주 반응을 표적으로 삼는 것이 바이러스를 표적으로 삼는 방식보다 훨씬 큰 가치를 지닌다는 사실을 알게 됐다.’[1] 상당한 수준의 불확실성을 보이는 상황과 오미크론 변이가 발생하면서 생겨난 우려를 통해 변이에 관계없이 적용될 수 있는 치료법에 대한 지속적인 수요가 있다는 점이 부각된다.

렌질루맙의 라이브 에어 3상 시험

라이브 에어 임상 3상 연구는 무작위적 이중맹검의 위약군 통제 다중성 임상시험으로서 코로나19 폐렴 입원 환자에게 일어날 수 있는 심각하고 치명적일 수 있는 상태를 치료하고 예방하는 일을 목적으로 한다. 1차 목표는 렌질루맙이 덱사메타손(혹은 다른 스테로이드) 및/또는 렘데시비르와 같은 다른 치료법과 병행 사용 시 면역 매개성 사이토카인 분비 증후군(CRS)을 완화하고 SWOV를 높일 수 있는지 평가하는 것이었다. SWOV는 복합적인 평가 변수로서 사망에 이르는 기간, 간헐적 강제환기(IMV)에 이르는 기간을 평가하며, 생존에 영향을 주는 치료 필요성이 낮은 척도 혹은 인공호흡기가 필요 없는 기간을 의미한다. SWOV는 사망률뿐만 아니라 인공호흡기와 관련된 이환율까지 측정할 수 있는 중요한 의료적 목표치에 해당한다.

라이브 에어 연구에는 29개에 달하는 미국과 브라질 지역에서 520명의 환자가 참가했다. 최소 18세 이상이며 혈중 산소 농도(SpO2) 94% 이하 혹은 저유량 및 고유량 산소 보충 혹은 비침습적 인공호흡기(NIPPV)가 필요해 입원했지만 간헐적 강제 환기(IMV)는 필요하지 않았다. 등록 후 피실험자에게 무작위로 3번의 렌질루맙 혹은 위약을 다른 치료와 함께 24시간 동안 8시간마다 투약했다. 라이브 에어 3상 연구는 치료 처치 후 28일이 지나는 동안 호흡기가 없는 상황에서의 생존율(SWOV)에 있어 일차적 목표를 달성했다(HR: 1.54; 95% CI: 1.02-2.32, p=0.0403).

렌질루맙

렌질루맙은 특허받은 휴머니어드 신약 단일 클론 항체로 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 중화 효과가 입증됐고, GM-CSF는 과민 면역 캐스케이드에서 중요한 사이토카인을 지칭하며 종종 사이토카인 분비 증후군(CRS) 혹은 사이토카인 폭풍(CS)으로 불리고 코로나19 및 다른 적응증을 동반한다. 렌질루맙은 GM-CSF에 작용해 이를 중화시키고 결과적으로 코로나19로 입원한 저산소증 환자의 상태를 호전시킨다. 휴머니젠은 GM-CSF 중화가 과민 면역 캐스케이드 가능성을 낮추고, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 치료와 급성이식편대숙주질환(aGvHD)에 일반적으로 발생하는 사이토카인 분비 증후군 가능성을 낮출 가능성이 있다고 평가한다.

CAR-T에 관해 렌질루맙은 적정용량 투여 시험에서 성공적으로 특정 1차 목표를 달성했으며 해당 시험은 예스카타와 병행한 임상 2상 시험에서 전반적인 반응률이 100%였다. 중증 사이토카인 분비 증후군이나 중증 신경독성을 보이는 환자는 없었다. 이러한 결과를 바탕으로 휴머니젠은 무작위 다중심의 잠재적 등록 가능성을 가진 렌질루맙 임상 2상 시험을 진행할 예정이며, 임상 2상 시험을 통해 미만성 거대 B 세포 림프종에 사용되는 CD19 CAR-T 치료법과 병행 시 효능과 안전성을 평가할 예정이다. 또한 렌질루맙은 동종조혈모세포이식(HSCT)을 진행하는 환자를 대상으로 급성이식편대숙주질환 예방 및 치료 효과에 대한 시험을 진행할 예정이다.

렌질루맙 치료제 연구는 RAS 경로 변이를 보이는 만성 골수단구성 백혈병(CMML) 환자군을 대상으로도 준비되고 있다. 해당 연구는 휴머니젠이 진행해 RAS 변이가 GM-CSF 중화에 민감한 이상증식 기능과 연관돼 있다는 결과를 도출한 임상 1상 연구에 기반해 이뤄질 예정이다.

휴머니젠(Humanigen, Inc.) 개요

임상 단계 바이오제약사인 휴머니젠(Humanigen, Inc., Nasdaq: HGEN)은 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고 불리는 면역 과민 반응을 예방하고 치료하는 데 주력하고 있다. 렌질루맙(Lenzilumab)은 과립구대식세포 증식인자(GM-CSF)와 결합해 이를 중화시키는 혁신 신약 항체다. 임상 전 모형 결과에 따르면 GM-CSF는 사이토카인 폭풍과 관련된 다수의 염증성 사이토카인과 케모카인의 상위 조절인자라는 사실을 알 수 있다. 코로나19 유행 초기에 이뤄진 연구에서는 T 세포를 분비하는 GM-CSF의 높은 수치가 발병도 및 중환자실(ICU) 입원과 상관관계가 있다는 결론이 나왔다. 휴머니젠의 라이브 에어(LIVE-AIR) 임상 3상 시험 결과, 렌질루맙을 조기에 투여받은 코로나19 입원 환자는 본격적인 사이토카인 폭풍을 피할 수 있는 것으로 나타났다. 휴머니젠은 향후 렌질루맙 치료제 마케팅 승인을 획득하기 위한 사전검토를 위해 영국 의약품규제청(MHRA)에 모든 자료를 제출한 상태이다. 휴머니젠은 CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법과 연관된 사이토카인 폭풍의 치료제로서 렌질루맙을 개발 중이며 알레르기성 조혈줄기세포이식(HSCT) 수술을 받은 환자들에게서 발생하는 급성 대숙주성 이식편명(GvHD)과 호산성 천식, 류머티즘 관절염 등 기타 염증성 질환에도 렌질루맙이 효과를 보일지 연구하고 있다. 더 자세한 정보는 휴머니젠 웹사이트와 링크트인, 트위터, 페이스북을 통해서 확인할 수 있다.

미래예측진술

이 보도자료에 포함된 모든 진술은 역사적 사실을 제외하고는 모두 미래예측진술에 해당한다. 미래예측진술은 미래 성과 혹은 사건에 대한 경영진의 현재 지식과 가정, 판단, 기대를 반영한다. 경영진은 그런 진술에 담긴 기대가 합리적인 것이라고 생각하지만, 기대가 현실로 실현된다는 보장은 없으므로 실제 상황이나 결과는 이들 미래예측진술의 내용과 크게 다를 수 있다는 점을 명심해야 한다. ‘될 것이다’와 ‘기대된다’, ‘의도한다’, ‘계획하다’, ‘잠재적인’, ‘가능성 있는’, ‘목표’, ‘가속하다’, ‘이어가다’ 이 외 유사한 표현으로 미래상황예측보고서가 구성되며 해당 보고서는 특정 코로나19 입원환자 대상의 치료제로서 렌질루맙의 잠재적 이익에 대한 자사의 확신 및 영국 및 기타 국가에서 코로나19 치료에 렌질루맙을 사용하기 위한 자사의 조건부판매승인 신청 및 획득 노력, 판매 승인 획득 후 치료제로서의 렌질루맙제 필요에 관련된 자사의 신뢰 및 계획, 계획된 임상 시험을 개시하거나 그에 참여하기 위한 자사의 기타 계획 내지 기타 염증 및 면역종양적 증상에 대한 치료법으로서 자사의 개발 포트폴리에서 렌질루맙 및 기타 후보 약제군의 효능을 파악하고자 하는 자사의 기타 계획 등을 포함한다. 중환자실 입원 및 호흡 부전 진행 전에 사용했을 경우 환자 생존율을 개선할 수 있는 렌질루맙의 잠재성에 대한 휴머니젠의 의견, 코로나19 감염병 진행 과정 초기의 단일 상류 사이토카인을 표적으로 하는 치료 잠재성에 대한 진술문도 포함한다.

미래예측진술은 회사의 수익성 부족과 사업 성장을 위한 추가 자본 필요성에 내재한 위험, 약물 후보 물질을 추가 개발하기 위한 파트너 의존성, 신약 출시 및 필수 규제 승인 또는 허가 및 획득과 개발에 내재한 불확실성, 렌질루맙과 같은 생물학 제제의 제조생산 및 상용화와 관련된 과제, 계류 중인 소송이나 미래 소송 결과, 휴머니젠이 미국 증권거래위원회(SEC)에 정기 제출하는 최신 연례 보고서 및 분기 보고서의 ‘위험요인’ 세션과 그 밖의 내용에 기술된 여러 위험 및 불확실성에 영향을 받지만 여기에 국한되지 않는다.

모든 미래예측진술에는 일체의 보장이 주어지지 않는다는 사실이 이 경고 언급을 통해 분명히 드러나 있다. 미래 사건을 예측할 때 미래예측진술에 의존해서는 안 된다. 각 상황에서 별도로 법에 의해 요구되지 않는 한 자사는 미래예측진술에 담긴 내용이 현시점 이후의 사건 혹은 상황을 반영하도록, 신규 정보 혹은 예측하지 못한 상황의 발생을 반영하도록, 실제 벌어진 상황이 미래예측진술의 예측과 다른 이유를 반영하도록 별도의 개정이나 내용 추가를 해야 할 의무를 지지 않는다.

참고 자료

[1] Leavis, H. 등 공저 (2021). 논평: 중증 코로나19 자극에 대해: GM-CSF 길항작용의 잠재적인 역할(Comment: Stimulating severe COVID-19: the potential role of GM-CSF antagonism). 의학 저널 란셋(The Lancet Respiratory Medicine). https://bit.ly/3pQCWG1

[2] Temesgen, Z. 등 공저 (2021). 코로나19 입원 환자 대상 렌질루맙 시험(LIVE-AIR): 제3상, 무작위배정 위약대조군 임상(Lenzilumab in hospitalised patients with COVID-19 pneumonia (LIVE-AIR): a phase 3, randomised, placebo-controlled trial). 의학 저널 란셋(The Lancet Respiratory Medicine). https://bit.ly/3DM7H3O