벌링게임, 캘리포니아--(뉴스와이어)--사이토카인 폭풍으로 지칭되는 면역 과잉 반응을 예방하고 치료하는 데 중점을 두고 있는 임상 단계 바이오제약사이자 주요 후보 의약품으로 렌질루맙을 보유한 휴머니젠(Humanigen, Inc., Nasdaq: HGEN)은 10월 17일부터 20일까지 미국흉부의사학회(ACCP)가 화상회의로 주관한 2021 체스트(CHEST) 연례 회의(이하 ‘CHEST’)에서 자사의 무작위배정 이중맹검 위약 대조군 라이브 에어(LIVE-AIR) 3상 시험의 최신 결과를 발표했다고 밝혔다.

이번 CHEST 회의에는 1만5500명의 미국인 구성원과 100여 개국 출신의 3500명으로 구성된 학회 전체 구성원 중 1만9000여 명의 의사와 간호사, 호흡기 치료사가 참여했다.

메이오 클리닉(Mayo Clinic) 의학 교수이자 라이브 에어 3상 시험의 책임 연구원인 젤라렘 테메스겐(Zelalem Temesgen) 박사가 발표한 내용은 코로나19 입원 환자를 대상으로 렌질루맙을 사용할 시 최적의 결과를 얻기 위한 수단으로서 CRP가 지닌 잠재적 효용성에 초점을 맞추고 있다. 최신 버전의 초록 제목은 ‘코로나19 환자 대상 렌질루맙 사용 시 개선된 효능을 평가하기 위한 바이오마커로서의 C-반응성 단백질: 라이브 에어 연구 기반’으로 CHEST® 학술지에 게재됐으며 자세한 내용은 pdf 자료를 통해 확인할 수 있다.[1]

렌질루맙 치료제는 아직까지 어떠한 규제 기관에서도 사용 승인을 획득하지 못했다.

휴머니젠의 데일 샤펠(Dale Chappell) 최고과학경영자는 “CRP<150mg/L를 기준치로 사용한 라이브 에어 임상 데이터를 분석한 결과, 코로나19 입원 환자에게 초기에 렌질루맙을 사용할 경우 다른 연구 결과에서 침습성 기계 호흡율과 사망률에서 높은 수치를 보였던 과잉 염증 상태로 이어지는 확률을 크게 줄일 수 있다는 사실을 발견했다[2]”며 “라이브 에어 임상시험을 통해 우리는 렌질루맙 치료제가 CRP 수치를 감소시키는 동시에 임상시험 결과를 개선해준다는 사실을 알 수 있었고, 이와 같은 분석은 렌질루맙 사용 허가나 승인을 받았을 때 코로나19 입원 환자에게 렌질루맙을 최적의 방식으로 사용하기 위해 CRP를 바이오마커로 활용할 수 있다는 점을 시사한다. 자사의 라이브 에어 임상 결과 피실험자 78%가 150mg/L 미만의 기초 CRP 수치를 나타냈는데 이는 상당한 수준”이라고 말했다.

기초 수준에서 측정 가능한 CRP 수치를 보이며 전체 환자군의 74%를 차지하는 CRP 수치 150mg/L 미만, 85세 미만 환자군의 라이브 에어 결과를 탐색적으로 분석한 결과, 렌질루맙 사용 시 호흡기가 없는 상태에서의 생존율(SWOV)은 위약 대비 3배 이상(OR: 3.04; 95% CI: 1.68-5.51, nominal p=0.0003), 사망률은 2배 이상(OR: 2.22; 95% CI: 1.07-4.67, p=0.034) 개선된 수치를 보였다. 앞서 염증 단계에서 치료받은 환자군에서 최대 반응율을 보이는 기초 CRP 수치상 1사분위수부터 3사분위수까지의 그룹을 관찰해 렌질루맙에 대한 반응을 살펴봤다.(<41mg/L, HR:8.33; 41-<79mg/L, HR:1.60; 79-<137mg/L, HR: 2.12; >137mg/L, HR: 1.17)

라이브 에어 3상 연구는 치료 처치 후 28일이 지나는 동안 호흡기가 없는 상황에서의 생존율(SWOV)에 있어 일차적 목표를 달성했다.(HR: 1.54; 95% CI: 1.02-2.32, p=0.0403)

◇코로나19 입원 환자 대상 면역학적 형질을 파악하기 위한 CRP 사용법

코로나19에 관한 다수의 연구에서는 CRP 수치가 질병의 심각한 정도뿐만 아니라 호흡 부전 및 사망과 같이 좋지 않은 임상 결과와 강한 연관성이 있다는 사실을 나타냈다.[2,3,4,5] 일례로 지난해 독립 연구진은 CRP와 같은 염증 관련 바이오마커와 중증 질환 사이에 연관성이 있다는 새로운 증거를 기반으로 코로나19 과민염증반응(COV-HI)의 조작적 정의를 내렸다. 이 가설을 실험하기 위해 영국의 연구진은 2020년 3월 연구용 병원에 입원한 269명의 컨세큐티브 환자들(consecutive patients)을 대상으로 후향적 종적 코호트 연구(retrospective longitudinal cohort study)를 진행한 바 있다. 해당 연구의 결과는 과잉 염증 형질의 정의에 부합하는 코로나19 환자들(이 중 82%는 기준치인 150mg/L를 웃도는 CRP 수치 때문에 해당 기준에 부합됨) 중 일부는 그렇지 않은 환자들보다 악화된 결과를 보인다는 이론을 뒷받침해준다. 해당 연구는 또한 호흡기 치료 수준 격상을 필요로 하는 환자 중 74%가 추가적인 지원을 필요로 하는 시기에 COV-HI 상태의 정의에 부합함을 증명했다. 또한 CRP 수치가 150mg/L를 초과하는 COV-HI 정의에 부합하는 것이 다음날 호흡기 처치 수준을 격상하거나 사망에 이르는 것과 상당한 연관성이 있다는 사실은 CRP 수치가 150mg/L를 초과하기 전에 치료적 처치를 통해 개입하는 것이 기계 호흡 및 사망이라는 결과로 악화하는 것을 방지하기 위해 적절하다는 점을 뒷받침한다.[4]

앞서 언급된 바와 같이 라이브 에어 임상 결과가 CRP 수치 150mg/L 미만의 렌질루맙을 투여받은 환자군에서 한층 개선된 치료 효과를 보인 반면에, 토실리주맙과 같은 면역 치료법에 관한 기타 연구에서는 CRP 수치가 150mg/L를 넘는 환자군에서 다른 효과가 나타났다. 스페인에서 진행된 대규모 관찰 연구는 토실리주맙이 CRP 수치 150mg/L 이하의 환자군과는 다르게 기초 CRP 수치 150mg/L 초과 환자군에서 사망 위험을 감소시키는 효과와 연관성이 있다는 점을 시사했으며(조정 위험 비율 0.34, 95% 신뢰 구간 0.16 - 0.72, p 0.005) 중환자실 입원율이나 사망률과도 연관(조정 위험 비율 0.39, 95% 신뢰 구간 0.19 - 0.80, p 0.011)되는 것으로 밝혀졌다.[6] 또 다른 토실리주맙 대상 연구에서는 1차적 목표(비침습성 호흡기나 삽관을 해야 하거나 14일 차에 사망하는 환자의 비율)가 CRP 수치 150mg/L 초과 환자군 사이에서 보이는 차등적 치료 효과의 결과로 모든 환자군에서 달성됐는데, 이는 기초 CRP 수치 150mg/L 미만의 환자군에서는 그 어떤 효과도 보고되지 않았기 때문이라고 설명한다. 마찬가지로 CRP 수치 150mg/L 초과 수준을 보이는 환자군 중 토실리주맙을 투여받은 환자들을 대상으로 관찰한 동일 연구에서 90일 차에 생존 효과가 발견됐으나 기초 CRP 수치 150mg/L 미만의 환자군에서는 그렇지 않았다.[7] 이는 바이오마커로서의 CRP 수치가 어떤 면역 치료법이 특정 환자에게 가장 효과적인지 의사들이 판단할 수 있도록 도울 것이라는 점을 시사한다.

◇렌질루맙의 라이브 에어 3상 시험

라이브 에어 임상 3상 연구는 무작위적 이중맹검의 위약군 통제 다중성 임상시험으로서 코로나19 폐렴 입원 환자에게 일어날 수 있는 심각하고 치명적일 수 있는 상태를 치료하고 예방하는 일을 목적으로 한다. 1차 목표는 렌질루맙이 덱사메타손(혹은 다른 스테로이드) 및/또는 렘데시비르와 같은 다른 치료법과 병행 사용 시 면역 매개성 사이토카인 분비 증후군(CRS)을 완화하고 SWOV를 높일 수 있는지 평가하는 것이었다. SWOV는 복합적인 평가 변수로서 사망에 이르는 기간, 간헐적 강제환기(IMV)에 이르는 기간을 평가하며, 생존에 영향을 주는 치료 필요성이 낮은 척도 혹은 인공호흡기가 필요 없는 기간을 의미한다. SWOV는 사망률뿐만 아니라 인공호흡기와 관련된 이환율까지 측정할 수 있는 중요한 의료적 목표치에 해당한다.

라이브 에어 연구에는 29개에 달하는 미국과 브라질 지역에서 520명의 환자가 참가했다. 최소 18세 이상, 혈중 산소 농도(SpO2) 94% 이하 혹은 저유량 및 고유량 산소 보충 혹은 비침습적 인공호흡기(NIPPV)가 필요해 입원했지만 간헐적 강제 환기(IMV)는 필요하지 않았다. 등록 후 피실험자에게 무작위로 3번의 렌질루맙 혹은 위약을 다른 치료와 함께 24시간 동안 8시간마다 투약했다. 라이브 에어 3상 연구는 치료 처치 후 28일이 지나는 동안 호흡기가 없는 상황에서의 생존율(SWOV)에 있어 일차적 목표를 달성했다(HR: 1.54; 95%CI: 1.02-2.32, p=0.0403). 라이브 에어 결과는 피어 리뷰 저널 출간을 위해 제출됐다.

◇렌질루맙

렌질루맙은 특허받은 휴머니어드 신약 단일 클론 항체로 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 중화 효과가 입증됐고, GM-CSF는 과민 면역 캐스케이드에서 중요한 사이토카인을 지칭하며 종종 사이토카인 분비 증후군(CRS) 혹은 사이토카인 폭풍(CS)으로 불리고 코로나19 및 다른 적응증을 동반한다. 렌질루맙은 GM-CSF에 작용해 이를 중화시키고 결과적으로 코로나19로 입원한 저산소증 환자의 상태를 호전시킨다. 휴머니젠은 GM-CSF 중화가 과민 면역 캐스케이드 가능성을 낮추고, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 치료와 급성이식편대숙주질환(aGvHD)에 일반적으로 발생하는 사이토카인 분비 증후군 가능성을 낮출 가능성이 있다고 평가한다.

CAR-T에 관해 렌질루맙은 적정용량 투여 시험에서 성공적으로 특정 1차 목표를 달성했으며 해당 시험은 예스카타와 병행한 임상 2상 시험에서 전반적인 반응률이 100%였다. 중증 사이토카인 분비 증후군이나 중증 신경독성을 보이는 환자는 없었다. 이러한 결과를 바탕으로 휴머니젠은 무작위 다중심의 잠재적 등록 가능성을 가진 렌질루맙 임상 2상 시험을 진행할 예정이며, 임상 2상 시험을 통해 미만성 거대 B 세포 림프종에 사용되는 CD19 CAR-T 치료법과 병행 시 효능과 안전성을 평가할 예정이다. 또한 렌질루맙은 동종조혈모세포이식(HSCT)을 진행하는 환자를 대상으로 급성이식편대숙주질환 예방 및 치료 효과에 대한 시험을 진행할 예정이다.

렌질루맙 치료제 연구는 RAS 경로 변이를 보이는 만성 골수단구성 백혈병(CMML) 환자군을 대상으로도 준비되고 있다. 해당 연구는 휴머니젠이 진행해 RAS 변이가 GM-CSF 중화에 민감한 이상증식 기능과 연관돼 있다는 결과를 도출한 임상 1상 연구에 기반해 이뤄질 예정이다.

휴머니젠(Humanigen, Inc.) 개요

임상 단계 바이오제약사인 휴머니젠(Humanigen, Inc., Nasdaq: HGEN)은 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고 불리는 면역 과민 반응을 예방하고 치료하는 데 주력하고 있다. 렌질루맙(Lenzilumab)은 과립구대식세포 증식인자(GM-CSF)와 결합해 이를 중화시키는 혁신 신약 항체다. 임상 전 모형 결과에 따르면 GM-CSF는 사이토카인 폭풍과 관련된 다수의 염증성 사이토카인과 케모카인의 상위 조절인자라는 사실을 알 수 있다. 코로나19 유행 초기에 이뤄진 연구에서는 T 세포를 분비하는 GM-CSF의 높은 수치가 발병도 및 중환자실(ICU) 입원과 상관관계가 있다는 결론이 나왔다. 휴머니젠의 라이브 에어(LIVE-AIR) 임상 3상 시험 결과, 렌질루맙을 조기에 투여받은 코로나19 입원 환자는 본격적인 사이토카인 폭풍을 피할 수 있는 것으로 나타났다. 휴머니젠은 향후 렌질루맙 치료제 마케팅 승인을 획득하기 위한 사전검토를 위해 영국 의약품규제청(MHRA)에 모든 자료를 제출한 상태이다. 휴머니젠은 CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법과 연관된 사이토카인 폭풍의 치료제로서 렌질루맙을 개발 중이며 알레르기성 조혈줄기세포이식(HSCT) 수술을 받은 환자들에게서 발생하는 급성 대숙주성 이식편명(GvHD)과 호산성 천식, 류머티즘 관절염 등 기타 염증성 질환에도 렌질루맙이 효과를 보일지 연구하고 있다. 더 자세한 정보는 휴머니젠 웹사이트와 링크트인, 트위터, 페이스북을 통해서 확인할 수 있다.

미래예측진술

이 보도자료에 포함된 모든 진술은 역사적 사실을 제외하고는 모두 미래예측진술에 해당한다. 미래예측진술은 미래 성과 혹은 사건에 대한 경영진의 현재 지식과 가정, 판단, 기대를 반영한다. 경영진은 그런 진술에 담긴 기대가 합리적인 것이라고 생각하지만, 기대가 현실로 실현된다는 보장은 없으므로 실제 상황이나 결과는 이들 미래예측진술의 내용과 크게 다를 수 있다는 점을 명심해야 한다. ‘될 것이다’와 ‘기대된다’, ‘의도한다’, ‘계획하다’, ‘잠재적인’, ‘가능성 있는’, ‘목표’, ‘가속하다’, ‘이어가다’ 이 외 유사한 표현들은 미래예측진술에 사용되며, 해당 진술 내용에는 다음 내용이 포함된다. 150mg/L 미만 CRP 수치를 보이는 환자군에 최적으로 사용될 수 있는 렌질루맙의 잠재성에 대한 진술문, 150mg/L 미만 CRP 수치를 보이는 환자군에 다소 효과가 적은 반면 150mg/L 초과 CRP 수치를 보이는 환자군에 최적화한 토실리주맙에 대한 진술문, 코로나19 입원 환자 치료에 사용될 수 있는 렌질루맙 치료제의 사용법, CAR-T 및 기타 합병증에 렌질루맙을 적용하고자 하는 자사의 계획, 기타 렌질루맙에 관련된 자사의 계획.

미래예측진술은 회사의 수익성 부족과 사업 성장을 위한 추가 자본 필요성에 내재한 위험, 약물 후보 물질을 추가 개발하기 위한 파트너 의존성, 신약 출시 및 필수 규제 승인 또는 허가 및 획득과 개발에 내재한 불확실성, 계류 중인 소송이나 미래 소송 결과, 휴머니젠이 미국 증권거래위원회(SEC)에 정기 제출하는 최신 연례 보고서 및 분기 보고서의 ‘위험요인’ 세션과 그 밖의 내용에 기술된 여러 위험 및 불확실성에 영향을 받지만 여기에 국한되지 않는다.

모든 미래예측진술에는 일체의 보장이 주어지지 않는다는 사실이 이 경고 언급을 통해 분명히 드러나 있다. 미래 사건을 예측할 때 미래예측진술에 의존해서는 안 된다. 각 상황에서 별도로 법에 의해 요구되지 않는 한 자사는 미래예측진술에 담긴 내용이 현시점 이후의 사건 혹은 상황을 반영하도록, 신규 정보 혹은 예측하지 못한 상황의 발생을 반영하도록, 실제 벌어진 상황이 미래예측진술의 예측과 다른 이유를 반영하도록 별도의 개정이나 내용 추가를 해야 할 의무를 지지 않는다.

참고 자료

[1] Temesgen,Z. 등 공저(2021) 코로나19 환자군 대상 렌질루맙 사용 시 개선된 효능을 평가하기 위한 바이오마커로서의 C-반응성 단백질: 라이브 에어 연구 기반(C-reactive protein as a biomarker for improved efficacy of LENZILUMAB in patients with COVID-19: Results from the live-air trial) Chest, 2021년 10월 11일; 160(4). https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.08.029

[2] Chen, W. 등 공저(2020) 코로나19 중증도와 플라즈마 CRP 수치 사이에 보이는 양의 상관관계(Plasma CRP level is positively associated with the severity of COVID-19) Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2020년 5월 15일; 19(1):18. https://doi.org/10.1186/s12941-020-00362-2

[3] Herold, T. 등 공저(2020) 코로나19 환자의 기계 호흡 필요도 예측에 사용되는 증가된 IL-6 및 CRP 수치(Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19) 알레르기천식면역학회지(The Journal of Allergy and Clinical Immunology), 2020년 5월 18일. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.008

[4] Manson, J. 등 공저(2020) 코로나19 관련 과잉 염증 및 환자 치료 단계 격상: 후향적 종적 코호트 연구(Covid-19-associated hyperinflammation and escalation of patient care: A retrospective longitudinal cohort study) 란셋 류마티스학(The Lancet Rheumatology), 2020년 8월 21일; 2(10), e594-e602. https://bit.ly/3ptKBLQ

[5] Sharifpour, M. 등 공저(2020) 코로나19 입원 환자의 예후 지표로서의 C-반응성 단백질(C-Reactive protein as a prognostic indicator in hospitalized patients with COVID-1) PLOS One 2020년 11월 20일. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242400

[6] Martinez-Sanz, J. 등 공저(2020) 코로나19 입원 환자의 사망률에 미치는 토실리주맙의 영향: 다기관 코호트 연구(Effects of tocilizumab on mortality in hospitalized patients with COVID-19: a multicentre cohort study) 임상 미생물학과 감염(Clinical Microbiology and Infection) 2020년 9월 23일. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.09.021

[7] Mariette, X. 등 공저(2021) CORIMUNO-TOCI-1 임의배정 임상 연구 후속 연구로서 코로나19 입원 환자 대상 토실리주맙의 효과 연구(Effectiveness of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19 a follow-up of the CORIMUNO-TOCI-1 randomized clinical trial) 미국의사회 내과학 학회지(JAMA Internal Medicine) 2021년 5월 24일; 181(9):1241-1243. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.2209